首页 ꄲ 防疫防护 ꄲ 美国生物防御相关研究进展20年回顾（上）

美国生物防御相关研究进展20年回顾（上）

创建时间：2024-09-11

策划 | 卫勤小组

2022年4月10日是《禁止生物武器公约》开放签署50周年纪念日，国际社会始终都在关注着生物安全问题。2001年，美国发生了炭疽生物恐怖袭击事件，为应对后续可能发生的生物恐怖袭击，在过去的20年里，美国投入了大量生防与备灾研究经费与资源，调查、研究可能作为生物武器或生物恐怖袭击的病原体，开发相关疫苗、药品等医学对策（medical countermeasures，MCM），并在生物监测、风险评估、传染模型开发等方面进行了深入研究，许多理念、技术与产品均在新冠疫情爆发后得到了快速应用。2021年底，柳叶刀-传染病（Lancet Infect Dis）杂志刊登了美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所细菌学与病毒学实验室专家撰写的综述，回顾了20年来，美国在生物防御领域投入与研发的情况，较为全面的综述了既往生物恐怖事件的情况，并梳理了国内对于生防投入支持与反对的意见，对未来美国生防投入与发展进行了一定的研判。

本文参考文献详实，多达135篇，简单汇总整理，一起来看看NIH实验室研究人员的生防视角。本期主要介绍生物恐怖袭击的发展、生防经费投入，构成生物威胁的主要病原体及医疗对策产品研发情况，下一期将继续介绍生防其他技术，如监测、模型开发、储备等进展情况，以及反对生防基金投入及未来展望。

本期翻译：春彤编校整理：Rachel

一、生物恐怖与威胁的发展与相关事件

Price B, Price R将生物恐怖定义为：袭击平民和非军事目标，以激起目标群体的恐惧，使他们屈从于他人（个体、团体或国家）的政治动机。生物恐怖主义和生物战的历史与传染病研究的科学进步有着内在联系。在细菌理论发展（直到19世纪初）之前，生物恐怖袭击主要是将感染相关材料部署到敌方区域；现代微生物学兴起之后（19世纪中期到20世纪初），可大规模生产、培养病原体

基于新兴的微生物学和分子方法与技术的发展（20世纪初至今)，第一次世界大战期间开始有针对性的进行生物武器制造。尽管有国际公约禁止制造、储存和使用生物武器，但公约对于对减少这些生物威胁几乎没有影响，作者认为可能是因为无法有效地执行公约。有记录的生物恐怖袭击事件包括前苏联使用生物毒素进行秘密暗杀；一家武器制造厂释放毒气导致前苏联公民中爆发大规模炭疽热；伊拉克扩大了进攻性生物武器袭击计划。战后获得和掌握技术的机会增加生物恐怖主义成为实实在在的威胁。随着战后平民和恐怖组织越来越多地接触和掌握生产和传播生物相关产品所需的技术，生物恐怖主义逐渐成为一种实实在在的威胁。

20世纪70年代起，非国家支持的生物恐怖主义者不断出现。1984年，拉杰尼西邪教组织在美国俄勒冈州的餐馆中施放了鼠伤寒沙门氏菌，试图影响即将到来的地方选举，结果导致751例肠炎病例，45例住院。2001年美国炭疽事件，导致至少22人感染炭疽杆菌，其中11人患上了炭疽病，导致5人死亡，近10 000人接受预防性治疗，并造成巨大的经济负担，仅环境去污染费用就高达3.2亿美元，自此以后，生物恐怖主义进一步成为美国公众心理的焦点。

二、生物威胁防御基金的投入与变化情况

在2001年前，美国每年的生物防御资金总额估计为7亿美元。2001年炭疽恐怖袭击之后，世界范围内生物防御相关资金的激增，主要由于许多国家都认识到并没有为生物恐怖袭击做好准备。2001年的美国炭疽袭击暴露了美国国家战略储备(SNS)中可用的医学对策产品、实验室响应网络系统（ laboratory response network system）、公共卫生基础设施及相关通信设施等方面的不足。2001年后，许多生物防御方面的研究资助都与美国联邦政府有关。2002年，美国卫生部（HHS）设立了10亿美元的生物恐怖准备计划，主要用于生物防御研究以及医学对策产品的储备（生防基金资助的部分病原体医学对策产品进展详见下图，主要包括炭疽疫苗，肉毒杆菌诊断试剂及抗毒素，立克次氏体、Q热疫苗，土拉杆菌诊断试剂，鼠疫疫苗及暴露后预防药物）。其他生物防御方面的项目包括：2001年国土安全部启动的生物监测计划（Biowatch Programme ）；国家疾病预防控制中心启动的生防准备计划；2004年国土安全部设立的“生物盾”（Bioshield）计划；2006年，HHS设立了生物医学高级研发局（BARDA），并建立了国家生物与农业防御设施。美国生物防御基金总额从2001年的约7亿美元急剧增加到2002年的约40亿美元。2005年的资助高峰值将近80亿美元，并且每年持续稳定的平均支出约50亿美元。

2019 年，全球生物防御市场投入达 122 亿美元，预计 2020 年至 2027 年将以 5.8% 的年复合年增长率增长，预计 2027 年市场投入将达 198 亿美元。迫在眉睫的生物恐怖主义威胁以及来自生物恐怖相关病原体（包括伯内氏柯克氏杆菌、埃博拉病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2、流感和拉沙病毒等）的威胁极大促进了全球生物防御市场的投入。

三、生物防御研究的主要方向（病原体）

可用于生物恐怖主义的病原体有几个共同特点，主要包括：

传播性强并可对公共卫生的严重影响；
可以作为武器投放，易于恐怖分子使用；
需要专门的预防措施、治疗或诊断技术；
与病原体有关的高病死率和高传染性引起恐惧。

相关的病原体包括细菌、真菌和病毒，以及细菌和植物来源的毒素。根据上述标准，美国疾病预防控制中心已确定有67种病原体和毒素可能对人类和动物健康构成严重威胁。世卫组织（WHO）、欧洲药品管理局（EMA）和其他国家的有关组织均编制了相关清单，列出了可能作为生物恐怖威胁的病原体及其所引起的疾病，不同国家及机构间的清单大部分有所重叠。各国均达成共识的病原体主要包括：炭疽芽孢杆菌、肉毒梭菌(毒素)、伯纳蒂氏杆菌、土拉弗朗西斯氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、丝状病毒(埃博拉病毒和马尔堡病毒)、拉沙病毒和主要天花病毒等。这些与生物恐怖有关的核心病原体需要专门的密闭实验室，研究受到限制。自2001年以来，全球生物安全3级和4级遏制实验室的数量激增，相关实验室和临床研究中心均得到了大量资金支持。近20年来，研究成果显著，特别是在埃博拉（疫苗、暴露后预防药物、治疗抗体）和炭疽、天花、冠状病毒的防治方面，取得了极大进展，详见下图。

四、生物防御相关科技的发展与进步

与生物防御相关的技术涉及诊断、暴露前预防（疫苗）以及暴露后预防等领域。在过去二十年中，与生物恐怖有关的病原体的诊断技术，得益于试验设计和分子生物学方面进步，取得了较大进展。相关研究形成了针对临床和环境炭疽样本、肉毒杆菌毒素、土拉弗氏菌、和埃博拉病毒的快速PCR检测方法。美国FDA和EMA已经批准了几种基于qPCR的新型、可现场部署的埃博拉病毒检测方法，以及基于luminex的抗原或抗体检测方法，为防控下一次埃博拉流行做好准备。开发了免疫测定法，为测定小鼠体内致死剂量提供了一种更快、更可获得的替代方法。此外，质谱已用于诊断，Endoep-MS分析方法可以用来检测肉毒杆菌的酶活性，并在2017年进一步改进方法，可以通过多种方法测定多种血清型毒素。暴露前预防和疫苗开发一直是许多生物防御研究方案的重点，已经取得了许多实质性进展，如炭疽、鼠疫和埃博拉疫苗已经获批上市。2015年，FDA制定了动物有效性规则（animal rule），在无法开展临床试验的情况下根据动物实验结果批准药品或医学对策产品上市。2015年，FDA根据动物有效性规则批准了一种名为BioThrax的无细胞抗原和佐剂疫苗，用于炭疽暴露后预防。暴露后预防疫苗接种涉及三剂皮下方案加抗生素治疗，比更广泛的暴露前预防计划有所改善。自2015年获批上市以来，一直在持续改进相关技术，主要包括：

（1）新的炭疽疫苗佐剂（CpG-Ficoll纳米颗粒配方），暴露后只需接种1剂或2剂疫苗；

（2）新型重组疫苗，其中1种在人体耐受性及免疫性良好；

（3）通过基因改造形成新一代减毒孢子疫苗；

（4）两用疫苗，炭疽-流感疫苗及重组炭疽-鼠疫疫苗。针对对蒙古、欧洲等国家目前使用的减毒活疫苗的反应原性的担忧，开发了基于V型腺病毒的重组疫苗平台。2017年，获得生物防御基金资助的DynPort疫苗公司将重组亚单位疫苗rF1-V（荚膜抗原+III型分泌系统）推向临床试验，并获得了FDA孤儿药资格。DNA、重组、病毒载体、转基因全细胞、佐剂亚单位等各种新的疫苗设计路线不断探索发展，用于研发可能成为生物恐怖袭击病原体的疫苗。

疫苗研发的另一个成功案例是埃博拉疫苗。在制药企业缺乏兴趣的情况下，埃博拉疫苗开发的关键早期资金主要来自美国国防部和加拿大公共卫生局。2014年，西非埃博拉疫情导致28 000多人感染和11 000人死亡，埃博拉通过旅行传播到尼日利亚、西班牙和美国，全球范围内注意到该病毒的所构成的严重威胁。俄罗斯和中国是第一批批准使用自研埃博拉病毒疫苗的国家。WHO于2019年批准使用减毒活疫苗Ervebo，该疫苗在美国和欧洲获批上市，并于次年在几个非洲国家获得许可。由于生物防御资金的资助，许多与生物恐怖有关的病原体的暴露后预防和治疗方法，如单抗和抗毒素疗法，已成功研发并获得使用。C型肉毒杆菌单抗已成为恢复期血浆的替代产品，B型炭疽单抗在2012年和2016年获FDA许可用于吸入性炭疽暴露后预防，FDA批准了两种基于抗体的埃博拉治疗方法。2013年，FDA批准七价胃蛋白酶切肉毒杆菌抗毒素用于儿童和成人肉毒杆菌中毒的治疗，与以前使用的马源抗毒素相比，它降低了引起严重过敏反应的可能性。